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敲重點!QC在藥品研發上市過程中的重要作用

發布人:福娃 發布時間:2021-10-15

按照最新版《藥品管理法》(2020版)要求,在藥品全生命周期中需執行四個最嚴,即“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”。為保證藥品的安全性和有效性,藥品研發作為藥品生命周期的源頭,需在遵循《藥品管理法》的前提下執行好《藥品注冊管理辦法》法規要求。藥品研發按創新藥、改良型新藥、仿制藥進行分類,根據不同的注冊分類對藥品新項目的立項、申報臨床、申報生產、批準上市有著不同的資源配置要求。

在“化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求”中提出[1]“注射劑穩定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合 GMP條件下進行”,體現出“完善的質量控制(QC)和質量保證(QA)體系”對藥品研發的重要性,現通過以下幾個方面對QC(質量控制quality control)在藥品研發中的重要性進行闡述與探討。
 

QC在藥品研發過程中的職責

從藥品研發開始至批準上市,按GMP體系運行要求,可分為非GMP階段、GMP Like階段和全GMP階段,QC人員需參與的具體工作見表1。


表1 藥品研發各階段QC的職責

 

QC人員需具備較強的藥物分析專業知識、實驗操作能力和質量意識,在研發人員的指導下,運用QbD的理念參與到藥品研發中,以提高檢驗檢測的效率,并減少因檢驗檢測產生的異常、偏差而導致的生產工藝無法重現、產品質量無法保證的問題。 
 

QC在藥品研發過程中對藥品質量標準確定的重要性

藥品質量標準最終需由符合GMP條件下的檢測實驗室確認、復核、定稿?,F從儀器與量器的確證、方法的確認、人員的管理三個方面闡述檢測實驗室對質量標準確定所起的作用和需QC人員完成的工作。
 

  
 

  • 儀器與量器的確證

GMP條件下檢測實驗室對儀器設備的采購、安裝、驗收、運行、維護和記錄均有嚴格要求;《檢測和校準實驗室能力認可準則》(CNAS-CL01:2018)6.4設備項下要求對儀器設備的“處理、運輸、儲存、使用、按計劃維護、校準和期間核查”應按程序文件執行。 

儀器運行之前的一系列工作可稱之為“儀確證”[2],由GMP規范和《檢測和校準實驗室能力認可準則》可知,“儀器確證”工作是檢測實驗室質量保證的重要途徑,需QC相關人員配合完成對應的實驗和文件。儀器確證是實驗室對儀器進行的生命周期全過程管理,通常用4Q確認的方式來體現,即DQ、IQ、OQ、PQ,具體內容見表2。
 

表2 儀器4Q確認

在方法學驗證、確認、轉移過程中所使用的儀器設備、玻璃量器均需通過計量校準或檢定,因為所用工具和儀器的精度直接決定檢驗結果的精度。儀器設備除按周期進行校準外,還需進行期間核查和儀器設備的維護保養,以保證儀器設備的正常運行、檢測數據的準確性和可靠性。儀器設備、玻璃量器的內部校準、維護保養均由受培訓過的QC相關人員完成。

 

  • 方法的確認

準確、可靠的方法是獲得可靠性數據的前提,是保證藥品研發過程中產品生產工藝穩定、成品質量的重要質控手段。分析方法的確認[3~4](verification)和轉移[5~6](transfer)是檢測方法生命周期中的重要環節,兩者都是對已驗證[2,7](validation)方法是否能持續滿足其預期用途的確證過程。 

在方法驗證階段,需要對實驗人員、儀器和主要試劑等主要變異源進行多因素的全面聯合評價,屬于多因素的正交設計或嵌套設計。而方法確認或轉移,不需要再進行這種全面的多因素設計,僅需實驗人員在規定條件下獨立重復即可達到確認評估目的[8]。 

目前國內有關方法確認/轉移的指導原則中,通常是簡單比較結果的平均值和偏差(例如中間精密度的計算),以此作為對方法確認/轉移成功判定的評價參數[9],這種方式未從整體體現方法的變異,也沒有直接回答方法是否滿足其預期用途。 

《中國藥典》2020版四部目前采用對準確度和精密度單獨考察的方式,割裂了二者之間的關聯,無法準確地對方法的性能是否滿足其預期用途進行判斷;USP<1210>[10]采用預測區間、容忍區間和方法能力指數(MCI)這些參數作為方法確認/轉移的評估標準,可更全面地了解方法的性能。 

由上述分析可知,分析方法的驗證、確認和轉移時,評估標準非常重要;同時,人員操作的熟練程度和規范性、儀器設備的靈敏度、計算化系統等質量體系要素決定了該方法在生產企業QC實驗室轉移是否成功,是否可以保證后期工藝驗證的質量可靠性。

 

  • 人員的管理

檢測員是實驗室數據質量的重要保障人員,QC實驗室對每位入職檢測員進行質量體系規范性相關的文件、專業知識、操作技能等多維度的培訓,每項操作通過理論考試和現場操作考試后,獲得上崗證方可進行實驗操作。 

GMP條件下檢測實驗室進行實習檢測員監督、在崗人員監控、實驗室間比對、內部和外部檢測能力監控,以保持檢測能力的持續性和可靠性。與其比較,研發崗位對實驗員要求做得不如QC人員嚴格,研發人員缺乏文件意識、質量與風險意識、PDCA理念處理問題的能力及持續改進的能力。 

上述3個條件是QC實驗室準確復核即將上報“國家食品藥品監督管理局”質量標準的前提。
 

在樣品批準上市前、后的作用
 
  • QC是新產品申報生產、批生產前一系列活動完成的主體

在申報生產前,產品的中試批及工藝驗證,需要QC人員確定檢測方法、參與檢測,配合完成偏差和異常數據處理,出具中間體檢測報告、批全檢報告等。工藝驗證結束后,需按國家食品藥品監督管理局要求,在GMP條件下進行穩定性留樣和檢測,為申報生產提供數據。 

新藥或仿制藥品上市前,國家食品藥品監督管理局確認相關生產和質量控制活動與申報的處方、生產工藝、生產條件、質量標準的一致性,安排對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產過程,此動態核查的過程需QC部門配合中控檢測,為生產出合格產品提供依據。
 

  • QC是藥品上市前后驗證工作必不可少的重要參與者和完成者

藥品上市前后需進行持續驗證,如廠房、工藝、清潔等全方位的驗證,以保證新產品在GMP車間的順利投產。這些必須由QC進行實時跟進并完成相關的檢測,并出具報告。 

藥品上市前后計劃性、非計劃性驗證,需QC人員配合完成相關的檢測。計劃性的驗證包括:總計劃執行、產品驗證、運輸驗證、包裝驗證等;非計劃性驗證包括:供貨及生產等異常驗證、不同包裝形式的驗證、生產過程等待驗證,客戶反饋的應急性驗證、風險和變更識別時的主動驗證、偏差投訴發生時的補充性驗證。上述驗證均需要質量合規意識強、業務能力優秀、實踐經驗豐富的QC人員用QbD理念制定方案、實時參與檢測、識別風險和機遇、判斷異常數據和偏差,以得到準確、可靠的檢測結果,服務于生產與市場。
 

  • QC是藥品上市后產品質量生命周期的重要踐行者

藥品上市后工藝驗證批次、重要批次的穩定性留樣后所有的檢測工作需QC人員完成,將數據提供給相關部門進行必要的補充申請,如延長藥品的有效期。 

藥品上市后所有批次的中間體控制和成品檢測均由QC完成,QC可根據實際檢測情況進行產品質量標準提高。 

QC為上市后藥品年度報告提供了客觀的數據。
 

  • QC是質量體系維持與持續改進、預防性驗證的主要執行者

QC在完成大批量的原輔料檢測、藥品批檢驗的過程中,積累了大量經驗,使其具有扎實的藥品檢驗理論知識和較強的實踐操作能力,有足夠能力識別檢測中存在問題的關鍵點和潛在的風險,有能力進行預防性管理和事前的警示。通過差異性識別和分析,結合生產過程的實時重現和驗證,可以避免系統問題和嚴重問題的發生。
 

總結

由以上可知,QC是藥品成功上市的重要橋梁,檢測實驗室在遵守《藥品生產管理規范(2010版)》基礎上[11],通過CNAS-CL01:2018、PQ等各項認可準則,更好地服務于藥品的研發和生產。 

在2015~2019年,FDA 對我國藥企發出77封警告信,約占其全部警告信數量的20% ,共263條違背 cGMP 的缺陷項,其中質量控制與質量保證問題72條占27.4%,僅次于“物料與產品”[12],主要問題包括:

  • 未制定藥品穩定性試驗管理相關文件,藥品有效期或復驗期缺少適當的穩定性試驗支持;

  • 未能對計算機系統實施充分的控制,以阻止未經授權的訪問、修改及刪除數據,不能保證相關數據的可靠性,無法確保藥品符合既定的質量標準。

這兩個問題的存在,說明有些企業在QC實驗室的合規性建設方面仍有缺陷。QC實驗室在遵守ISO/IEC 17025準則的基礎上,應積極借鑒制藥企業GMP管理理念和要求,完善QC實驗室在記錄與數據可靠性、變更控制和偏差調查等方面的體系建設,主動提升質量管理水平,提高數據可信度,保證更多產品在FDA和歐盟上市,提高國際市場競爭。

 

參考文獻:

1、國家藥品監督管理局藥品審評中心,化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求(2020年第2號文),https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/d9c6f118b773f54e8feba3519bf78a11. 

2、CNAS-GL040:2019《儀器驗證實施指南》[EB/OL].https://www.cnas.org.cn/rkgf/sysrk/rkzn/2019/09/899950.shtml. 

3、USP 41-NF 36[S].2018:7671<1226> 

4、中華人民共和國藥典2020 年版.四部[S].2020:478<9099> 

5、USP 41-NF 36[S].2018:7663<1224> 

6、中華人民共和國藥典 2020 年版.四部 [S].2020:479<9100> 

7、中華人民共和國藥典 2020 年版.四部 [S].2020:480<9101> 

8、李娜,耿穎,譚德講,等. 分析方法確認和轉移的評估標準探討[J].藥物分析雜志,2021,41(4):675.

9、許明哲,黃寶斌,楊青云,等.分析方法轉移內容介紹[J].藥物分析雜志,2015,35(1):176. 

10、USP 41-NF 36[S].2018:7622<1210> 

11、國家食品藥品監督管理局. 藥品生產質量管理規范 [S]. 2011. 

12、顏若曦,曹軼,董江萍.FDA 對我國藥品生產企業檢查分析[J].中國新藥雜志,2020,29(15):1697.
 

-END-
 

關于我們:

       北京新領先(股票代碼:600222)成立于2005年,是一家面向全球提供藥學臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務的高新技術企業,連續多年被評為“中國醫藥研發公司10強(2019年位列第一)”。公司總部位于北京中關村高新技術園區,同時在鄭州臨空生物園區建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺(動物房,GLP、AAALAC、CNAS認證)、大分子中試及大規模生產服務平臺、小分子CMC制劑研究生產平臺、細胞技術服務平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標準(FDA、EMA和NMPA GMP標準)的研發平臺,形成“新領先CXO”全產業鏈服務體系。仿創結合,雙引擎驅動,能夠為客戶提供藥學研發全生命周期的多元化服務。

 


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